MEDIKACE
Antiagregancia
Aktualizace 24.02.2016

 

Indikace k primární prevenci
  Pacienti s asymptomatickými extra- a intrakraniálními stenózami  (AHA 2011 I/C)
  Ženy > 65 let s vaskulárními rizikovými faktory  (AHA 2010 IIa/B)
  Pacienti (vč. pacientů s DM) s KV rizikem > 10% během 10 let  (AHA 2010 I/A)
 
  • při indikaci antiagregancií v primární prevenci je třeba brát v potaz poměr rizika a benefitu
  • v primární prevenci nebyl v bežné populaci prokázán efekt v prevenci u iCMP a navíc riziko závažného krvácení je u ASA nezanedbatelné  ~ 0.3%-0.9%/rok
  • data o jiných antiagreganciích než ASA nejsou v primární prevenci k dispozici
Studie s ASA v primární prevenci
 
Běžná populace
  • aspirin v primární prevenci nevede k redukci rizika iCMP a navíc zvyšuje riziko krvácení antiagregace není indikována
Populace se zvýšeným KV rizikem  →  kardiovaskulární riziko (SCORE)
  • ženy > 65 let s vaskulárními rizikovými faktory bez zvýšeného rizika GIT krvácení aspirin v dávce 100 mg [Goldstein, 2006]
    • v rozsáhlé studii, která testovala efekt 100 mg aspirinu proti placebu u asymptomatických žen starších 45 let, byla zjištěna 17% redukce výskytu mozkových infarktů, nejvýraznější benefit byl u žen starších 65 let  [Ridker, 2005]
  • pacienti s vysokým KV rizikem (> 10%/10 let)aspirin v dávce 100 mg
  • pacienti s asymptomatickým aterosklerotickým postižením krčních a mozkových tepen
    • aspirin 75-325mg/d  v prevenci srdečního infarktu a dalších ischemických KV chorob
    • efekt v prevenci samotného ischemického iktu nebyl randomizovanými studiemi prokázán
    • studie s novými antiagregancii v primární prevenci mozkového infarktu nejsou k dispozici, stejně tak  srovnání jejich efektu oproti ASA
    • pokud  je ASA kontraindikovaná, dáváme clopidogrel 75mg  nebo ticlopidin 2x250mg (AHA/ASA 2011 IIa/C)
    • The Asymptomatic Cervical Bruit Study testovala aspirin 325mg proti placebu u pacientů s asymptomatickou stenózou karotidy nad 50%, detekovanou sonograficky. Roční riziko iCMP a smrti bylo v placebové větvi 12.3% a v aspirinové větvi 11% (p=0.61). Hlavním nedostatkem studie byl však nízký počet pacientů (n=372) a krátká doba sledování (<2 roky)
 
AHA Guidelines 2010 a 2011
          Indikace k antiagregační terapii v primární prevenci
  • ženy > 65 let s vaskulárními rizikovými faktory  (AHA 2010 IIa/B)
  • pacienti s kardiovaskulárním rizikem > 10% během 10 let  (AHA 2010 I/A)
  • pacienti s asymptomatickými extra- a intrakraniálními stenózami  (AHA 2011 I/C)
    • aspirin v dávce 75-325 mg
    • při kontraindikaci aspirinu clopidogrel nebo ticlopidin (AHA 2011 IIa/C)
 
S výjimkou specifických stavů indikovaných k antikoagulaci (→ viz zde),
je základem sekundární prevence antiagregační terapie
Monoterapie
  • v sekundární prevenci lze obecně v monoterapii podat:
    • aspirin (ASA) v dávce 75-325 mg/d  (AHA/ASA 2014 I/A)
      • roční ARR aspirinu oproti placebu je 1%  (NNT 100)  SALT 
    • ASA 50mg+DP 200mg (Aggrenox)  2xd (AHA/ASA 2014 I/B)
    • clopidogrel (CLP) 75mg 1xd  (AHA/ASA 2014 IIa/B)
      • roční ARR clopidogrelu proti ASA je 0.5 %  (NNT 200) CAPRIE 
    • ticlopidin 250mg 2xd
      • roční ARR ticlopidinu proti ASA je 0.9 % (NNT 90)  TASS   
      • nasadit pouze při kontraindikaci výše uvedených preparátů
    • novější antiagregancia (Prasugrel, Ticagrelor) zatím nejsou u CMP schválena
  • aggrenox, ticlopidin i clopidogrel jsou účinnější než ASA (ARR/rok ale <2%)
  • studie u pacientů s  TIA nebo iCMP na antiagregační terapii nejsou k dispozici. V praxi nahrazujeme aspirin za Aggrenox nebo clopidogrel
    • vědecký důkaz o prospěšnosti tohoto postupu nejsou
    • nejsou ani dostatečná data o prospěšnosti testování účinnosti pomocí agregometrie a případné úpravy terapie dle výsledků těchto testů
  • antiagregace je indikována i u pacientů s AS postižením aortálního oblouku (AHA/ASA 2014 I/A)
  • antiagregace v akutním stadiu → viz zde

Duální antiagregace
  • krátkodobá (<3 měsíce) duální antiagregace ASA+CLP se zdá být prospěšná a bezpečná u TIA/minor stroke  (studie SAMMPRIS, CLAIR, CHANCE(AHA/ASA 2014 IIb/B)

→ viz antiagregace v akutním stadiu

  • studie TARDIS testující triple terapii (ASA+CLP+dipyridamol)  v.s. monoterapie neprokázala benefit (vyšší výskyt krvácení negoval pozitivní trend v redukci ischemií u triple terapie)

Srovnání ASA+DP (AGGRENOX) vs. clopidogrel

  • data ze studií ESPS II, ESPRIT, CHARISMA a MATCH sváděla k nepřímému srovnání efektu kombinace ASA+DP a clopidogrelu a favorizovala kombinaci ASA+DP oproti clopidogrelu
  • studie PROFESS (Prevention Regimen for effectively Avoiding Second Strokes)  provedla přímé srovnání Aggrenoxu a clopidogrelu a zjistila srovnatelnou účinnost
    • výsledky ukázaly, že jakákoliv nepřímá srovnání léků na základě dat z různých studií mohou být zavádějící a nepřesná
 
Vysazování antiagregace před různými výkony → více zde
  • vždy zvažovat nutnost vysazení antiagregancia a reálné riziko krvácení
  • dle dat ze studie PROFESS je 30 denní riziko iktu, IM a vaskulární smrti ~ 2% [Weimar, 2013]
zpět na začátek stránky 
 
"Klinická" rezistence
  • recidiva iCMP navzdory užívání antiagregans a dobré compliance pacienta
  • nemusí být podmíněna rezistencí na konkrétní antiagregans (různé cesty aktivace destiček)
  • při recidivě vždy zvážit možnost jiné etiologie iCMP
    • např. kardioembolizace při paroxysmální fisi (⇒ opakovaný Holter či dlouhodobá monitorace)
    • rozsáhlá ateroskleróza s embolizací kalcifikovaných plátů
    • pokročilá arteriolopatie
"Laboratorní" rezistence
  • neschopnost antiagregans inhibovat destičkové funkce specifickým způsobem
    • CLP - neschopnost účinně blokovat receptory P2Y12
    • ASA - neschopnost inhibovat destičkové funkce závislé na TXA2
  • nejsou jasná doporučení, jak postupovat u pacienta s laboratorně  zjištěnou rezistencí ani není  znám optimální postup u pacienta s recidivou mozkového infarktu či TIA, který již některé z antiagregancií užívá
  • vždy  nutno vyloučit:
    • noncompliance 
    • lékové interakce
    • jiný mechanismus vzniku iCMP
  • laboratorní testování účinnosti léčby vč genetiky CYP2C19 má četná úskalí  a není v guidelines rutinně doporučováno
    • metody mají nízkou vzájemnou korelaci a často i špatnou reprodukovatelnost v čase (při stejné dávce kolísá stupeň inhibice a to i při použítí stejné metody)
    • není jasné, zda při testování destičkových funkcí postačuje jediné měření či zda je třeba destičkové funkce testovat opakovaně
    • není jasné, zda dle výsledků upravovat léčbu (zvýšení dávky může zlepšit parametr laboratorní, ale nemáme dostatek dat o klinickém významu vč. zhodnocení poměru risk-benefit)
    • kardiologická studie GIANT naznačuje, že pacienti s genem, který vede ke sníženému úřinku CLP (Loss Of Function gene) profitují z přechodu na prasugrel či ze zdvojnásobení dávky CLP (až 5ti násobná redukce rizika MI, smrti a trombosy stentu při úpravě medikace) 
  • není prokázáno, že by pacienti s recidivou iktu při užívání aspirinu profitovali ze zvýšení jeho dávky
  • v praxi většinou při klinickém selhání nahrazujeme aspirin za Aggrenox nebo clopidogrel (ev. ticlopidin)
    • tento postup se ale neopírá o medicínu založenou na důkazech, neboť žádný z těchto léků (v monoterapii či kombinaci) nebyl testován jako sekundární prevence u pacientů, kteří měli TIA nebo mozkový infarkt během užívání aspirinu  (AHA/ASA 2014 IIb/C)
  • dlouhodobá kombinovaná antiagregace s výjimkou ASA+DP není doporučována
    • nižší riziko recidivy ischemií je při dlouhodobém užívání neutralizováno nárůstem IC krvácení (studie MATCH, FASTER )
 
ASA 
thienopyridiny

  stanovení hladin tromboxanu

  • TXA2 je v průběhu minut hydrolyzován na stabilní metabolit TXB2, ten je pak v játrech transformován na 11-dehydroTXB2
  • k dispozici jsou komerčni testy na měření TXB2 v séru nebo 11-dehydro-TXB2 v moči
  • možnost zkreslení mimodestičkovými zdroji tromboxanu (falešně vyšší hladiny)

genetické testování

  • CYP 2C19
    • CYP2C19*2 
    • CYP2C19*3
  • CYP3A4
  • CYP2C9
  • CYP2B6

VerifyNow Aspirin Assay

  • výsledek do 10 minut
  • bedside monitorace, plná krev
  • jednoduchá obsluha
  • rezistence = PRU ≥550 [Hughes, 2015]

VerifyNow P2Y12 Assay

  • výsledek do 10 minut
  • bedside monitorace, plná krev
  • jednoduchá obsluha
  • testuje úroveň blokády P2Y12 receptor
  • rezistence = PRU ≥230-240  [Marcucci,2009]

 

optická agregometrie (LTA-Light Transmission Aggregometry)
  • považována za zlatý standard
  • náročná na čas, závisí na koncentraci trombocytů (200-400 x 109l), typu použitého agonisty (ADP,  kyselina arachidonová, adrenalin) a jeho koncentraci a  je nutná normální koncentrace fibrinogenu
  • výsledky jsou mezi laboratořemi obtížně srovnatelné pro chybějící standardizaci metody

     
  • nonresponder po přidání  ADP > 50-56%  [Vlachojannis, 2011]  [Panicia, 2007]
  • nonresponder po AA > 20%    [Paniccia, Am J Clin Pathol 2007]
test PFA-100  (Platelet Function Analyser-100)
  • tento test se zdá být nejperspektivnějším při rychlé orientaci o odpovědi na protidestičkovou medikaci
MULTIPLATE (Multiple Platelet Function Analyzer)
  • potenciálně vhodná metoda ke sledování účinnosti protidestičkové terapie
  • pracuje na impedančním princip, relativně jednoduchá, zpracovává plnou krev
  • výsledky jsou reproducibilní, zdá se dobrá korelace s PFA-100
test krvácivosti
jednoduchý, ale nepřesný, závislý na řadě faktorů
 
 I. Selhání léčby ASA
  • laboratorní rezistence = neschopnost ASA redukovat produkci TXA2 (COX-1 dependentní) a následně inhibovat destičkové funkce na TXA2 závislé
 Variabilní reakce na aspirin může být způsobena faktory

  klinickými
      - porucha absorbce
      - noncompliance nemocného
      - interakce s jinými léky (např. ibuprofenem)
buněčnými
      - nedostatečná suprese COX-1
      - nadměrná exprese mRNA COX2
      - erytrocyty zprostředkovaná aktivace trombocytů
      - zvýšená senzitivita destiček na kolagen a ADP)
 ► genetickými
      - polymorfismus COX-1 a COX2
      - polymorfismus GP IIb/IIIa receptoru
      - polymorfismus VWF receptoru
  • metaanalýza 20 studií (prospektivně sledováno 2930 pacientů s KVO) prokázala větší riziko KV příhod u nemocných s aspirinovou rezistencí, ať už byla prokázána jakoukoli metodou. Aspirinová rezistence byla zjištěna u 28% pacientů. Metaanalýza však neprokázala klinický efekt aditivní antiagregační terapie u aspirin-rezistentních pacientů [Krasopoulos, BMJ 2008]
  • zdá se, že aspirinová rezistence je spojena s těžším neurologickým deficitem (vyšší NIHSS) a větším rozsahem infarktu (pokles ASPECT skóre) při akutní iCMP [Zheng, 2013]  [Oh, 2015]
 II. Rezistence na clopidogrel
  • problém rezistence či variabilní citlivosti na antiagregancia se týká i clopidogrelu, často se objevuje i u pacientů s rezistencí aspirinovou
  • neschopnost účinně blokovat receptory P2Y12
 Variabilní reakce na clopidogrel může být způsobena faktory:
 
 ►  klinickými
      
- noncompliance pacienta
       - porucha resorbce
      
- interakce s léky (omeprazol )
 ►  buněčnými
        - zvýšení nabídky ADP
        - zvýšená aktivita receptoru P2Y

        - zvýšená aktivita receptorů pro kolagen, epinefrin 
          nebo trombin
 ►  genetickými
      -  polymorfismy CYP2C19, CYP3A4/5
 
 
  • clopidogrel je neaktivní látka, transformovaná v játrech cytochromem P450 (CYP2C19, CYP3A4, CYP1A2) na aktivní metabolit
  • ke clopidogrelové rezistenci dochází nejčastěji v důsledku poruchy resorbce a dále  poruchou konverze clopidogrelu na aktivní thiolový metabolit
  • významný je genetický polymorfismus CYP2C19, pacienti se sníženou funkcí tohoto enzymu (nejrozšířenější patologické alely jsou CYP2C19*2 a CYP2C19*3) špatně metabolizují clopidogrel (1 patologická alela = redukce aktivního metabolitu o 32%) a  mají vyšší riziko kardiovaskulárních příhod než pacienti s normální funkcí tohoto enzymu
    • na tuto skutečnost upozorňuje i FDA a doporučuje u pacientů se sníženou funkcí tohoto enzymu zvážit alternativní lék či zvýšení dávky clopidogrelu
    • loading dose 600mg místo 300mg přináší vyšší míru inhibice, zvýšení dávky na 900mg už další zlepšení efektu nepřináší (kardiologické studie CLEAR PLATELETS, CHOICE) [Gurbel, 2007]
    • stejně tak pravidelná dávka 150 mg zvyšuje protidestičkovou odpověď u pacientů s dysfunkčním CYP2C19
    • klinický efekt vyšších dávek, spočívající v redukci ischemických příhod, zatím nebyl velkými studiemi potvrzen (nadějné jsou výsledky kardiologické studie GIANT)
  • přes enzymy CYP probíhají i možné lékové interakce
    • byl zvažován negativní vliv atorvastatinu, který je též metabolizován enzymem CYP3A4. StudieCREDO (Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation)  však tyto nálezy nepotvrdila a klinický efekt clopidogrelu v ní byl identický při současném užívání pravastatinu i atorvastatinu
    • popisována je významná léková interakce s omeprazolem, který snižuje účinnost clopidogrelu
      • doporučuje se výměna omeprazolu (např. HELICID) za pantroprazol (např. PANTOPRAZOL, CONTROLOC, NOLPAZA)
      • kohortová studie s 320 tis. pacienty  ale neprokázala zvýšené riziko iCMP při současném užívání PPI [Leonard, 2015] 
  • celulární mechanismy se uplatňují i ve variabilní odpovědi ADP (P2Y12) receptorů
  • clopidogrelová rezistence může být podmíněna i aktivací destiček jinými cestami (trombinem, epinephrinem apod).
 
TOPlist