Mechanismus účinku
antiagregancií
MEDIKACE
Antiagregancia
Aktualizováno 07.11.2017

 

 

  • trombocyty vznikají v kostní dřeni z megakaryocytů. Mají kulatý tvar, nepravidelné okraje a nemají jádro
    • životnost ~ 9-12 dní
    • 150–400 ·109 trombocytů v 1 litru krve (nezávisí na věku ani na pohlaví)
    • 2/3 trombocytů se nachází v cirkulaci, 1/3 ve slezině
    • pokles počtu destiček pod fyziologickou mez se označuje jako trombocytopenie, vzestup jako trombocytóza
    • destičky obsahují 3 typy granul
      • alfa granula (von Willebrandův faktor (vWF), destičkový faktor 4, PDGF, fibrinogen, trombospondin,  faktor V)
      • denzní granula (ADP, ATP, Ca2+, serotonin)
      • lyzosomy (lyzosomální enzymy)
         
  • protidestičkové léky jsou součástí komplexní  primární i sekundární prevence KV příhod
  • podstatná část iCMP vzniká na podkladě aterotrombózy
    • dlouhodobým působením rizikových faktorů dochází k patologickým změnám stěny tepen, z nichž nejvýznamnější je aterosklerotické (AS) postižení
    • eroze či ruptura AS plátu stimulují krevní destičky k agregaci s tvorbou trombu
    • tromby mohou vést k uzávěru tepny nebo být zdrojem embolizace do periferních větví (trombembolie)
       
  • vývoj trombu probíhá v několika fázích:
    • adheze destiček na kolagen bazální membrány porušené cévní stěny
    • aktivace - provázena uvolněním řady proagregačních a vazokonstrikčních faktorů (např. tromboxan A2, ADP a serotonin). Uvnitř destičky se uvolňuje kyselina arachido­nová a v její degradační cyklooxygenázové kaskádě se tvoří tromboxany (zejména TXA2)
    • agregace  - dochází k vzájemné vazbě destiček pomocí glykoproteinových receptorů IIb/IIIa na povrchu trombocytu a fibrinogenového můstku  → vzniká bílý neboli destičkový trombus, jehož další přeměny jsou součástí procesu hemokoagulace
 

K dosažení učinné blokády primární hemostázy je potřeba inhibovat > 70 % trombocytů

Vysazení medikace po dlouhodobém užívání je (zvlášť v případě sekundární prevence) spojeno se zvýšeným rizikem CV příhod - 1.35% ročně. Tedy 1 ze 74 pacientů dostane do roku po vysazení medikace CV příhodu  [Sundström,2017]

Léky, které máme k dispozici, umožňují blokovat účinek trombocytů na úrovni aktivace:

  • kyselina acetylsalicylová (ASA, aspirin) snižu­je agregabilitu krevních destiček ireverzibilní acetylací cyklooxygenázy (COX1) s následnou redukcí syntézy a uvolňování destičkového tromboxanu A2 (TXA2), který je silným vazokonstriktorem a aktivátorem krevních destiček.
  • dipyridamol (DP) blokuje reabsorpci adenosinu, uvolňovaného z červených destiček a inhibuje fosfodiesterázu 3. DP dále pozitivně ovlivňuje antitrombotické vlastnosti endotelu a inhibuje proliferaci buněk hladkého svalstva
  • thienopyridinové preparáty inhibují  vazbu ADP na destičkový receptor P2Y12
    • ireverzibilní (ticlopidin, clopidogrel, prasugrel)
    • reverzibilní (ticagrelor, elinogrel)
 
   Kyselina acetylsalicylová
  GODASAL, ANOPYRIN
  • inhibitor cyklooxygenázy, základ antiagregační terapie, efekt potvrzen řadou studií 
  • oproti placebu vede k roční absolutní redukci rizika (ARR) recidivy mozkového infarktu/úmrtí asi o 1-2 %  (number needed to treat – NNT 100)  (studie  SALT ESPS2)
  • doporučovaná denní dávka je 50 až 325 mg
    • vyšší dávky nebyly účinnější, pouze zvyšovaly riziko nežádoucích účinků
  • nízké dávky (30-80 mg) mají kumulativní efekt a produkce TXA2 je maximálně snížena 4.-5.den po nasazení
  • protidestičkový efekt (inhibice COX1) lze dosáhnout již dávkou 30 mg, k inhibici COX2 (protizánětlivý a analgetický efekt) jsou zapotřebí vyšší dávky
  • trombocyty nemohou syntetizovat COX a účinek léku tak trvá po celý život trombocytu (8-11 dní)
  • antiagregační účinek aspirinu není u všech pacientů stejný, jím zprostředkovaná inhibice agregace destiček je ovlivněna inter- a intraindividuální variabilitou. Někteří nemocní jsou aspirin-rezistentní nebo se u nich tato rezistence v průběhu léčby vyvíjí (až v 40%)
     
  • nejčastější nežádoucí účinky:
    • GIT krvácení (až o 55% vyšší oproti placebu)
    • zvýšené riziko intracerebrálního krvácení je hlavně u duální antiagregace a při kumulaci dalších faktorů
    • ve studii WARSS bylo riziko major krvácení při užívání ASA cca 1,5%/rok  (u warfarinu s INR 1.4-2.8) bylo 2.22%/rok - HR 1.45, p=0,1)
    • dle studie s téměř 186tis pacienty na ASA (srovnáno se stejným počtem pacientů bez ASA) bylo užívání ASA spojeno s 55% nárůstem rizika ICH. Což je více než se původně předpokládalo. Střední doba sledování byla 5.7 roku. Incidence závažného krvácení (i GIT) byla 5.58/1000 pacientů/rok (ASA) vs. 3.6 (bez ASA) - IRR 1.55  [JAMA 2012]
 
   Aggrenox
  • samostatně podávaný dipyridamol není podle Cochrane Review účinnější než ASA
  • kombinace 50mg aspirinu + 200mg dipyridamolu s řízeným uvolňováním (dále ASA+DP), podávaná 2x denně je účinnější než  ASA samotná (ARR 1,5%/rok)  (ESPS2 , ESPRIT)
    • ESPS2 (The European Stroke Prevention Study ,1996) - absolutní roční redukce rizika ASA+DP oproti ASA je 1,5 % (NNT/rok 66)
    • ESPRIT (European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial, 2005) - roční absolutní redukce rizika ASA+DP vs. ASA je 1%
  • častým problémem při nasazení ASA+DP jsou bolesti hlavy -  lze zkusit postupnou titraci (1-2 týdny 1 tbl. Aggrenoxu denně + ASA 100mg, poté Aggrenox 2x1 a ASA vysadit), ev. lze v prvním týdnu preventivně přidat paracetamol
  • studie (ESPS, PISA) ani meta-analýzy neprokázaly v případě užívání dipyridamolu signifikantně vyšší riziko kardiálních příhod užívání ASA+DP je u pacientů s lehkou až středně závažnou ICHS bezpečné  [Humphreys, IJCP 2002] 
 
   Clopidogrel
  TROMBEX, CLOPIDOGREL Actavis,  EGITROMB, TESSYRON
  • clopidogrel je po absorpci z gastrointestinálního traktu metabolizován zejména v játrech cytochromovým systémem P450 na účinný metabolit (thiolový derivát)
  • metabolit se ireverzibilně váže na destičkové ADP (P2Y12) receptory
  • standardní dávka 75 mg 1x denně
  • k signifikantní inhibici ADP-dependentní destičkové agregace dochází 2 hodin po podání, adekvátního účinku je při tomto dávkování  dosaženo během 2-3 dní
  • urychlení plného účinku (~ 4h) může být dosaženo podáním úvodní dávky 300mg („loading dose“).
    • loading dose je oficiálně doporučována jen v kardiologii, zkoušeny jsou i dávky 600mg (efekt dokonce do 2 hodin od podání)  [Herrmann, 2005]
  • po vysazení clopidogrelu se parametry agregace vracejí k původním hodnotám po 5 dnech od vysazení clopidogrelu (alterované trombocyty jsou v dostatečné míře nahrazeny trombocyty zdravými)
  • clopidogrel byl testován proti ASA (325mg) ve studii CAPRIE 
    • ARR mozkového infarktu bylo ve srovnání s  ASA sníženo o 0,51 %
  • vedlejší účinky:
    • zvýšené riziko krvácení (v CAPRIE major hemoragie 1.4%)
      • u ticlopidinu ve studii TASS a CATS bylo riziko major hemoragie  jen 0.2-0.5%
    • srovnatelné se skupinou léčenou ASA, jen výskyt průjmů a kožních projevů (rash) byl v CAPRIE vyšší, naopak nižší byl výskyt krvácivých gastrointestinálních komplikací
    • nálezy lehčí a reverzibilní neutropenie jsou srovnatelné s aspirinem (0,17%)
    • vzácně (incidence 0,4/100 tisíc léčených) může clopidogrel, stejně jako ticlopidin, vyvolat sekundární trombotickou trombocytopenickou purpuru (obvykle do 14 dní po nasazení)
 
   Ticlopidin
  • blokáda membránových receptorů pro ADP
  • dávka:  250 mg 2xdenně
  • nástup účinku ticlopidinu je postupný (během 6 hodin) a zpočátku nevýrazný, maxima dosahuje za asi 6 dnů a přetrvává 4-10 dnů po ukončení podávání
  • účinnost ticlopidinu byla prokázána ve studiích CATS  a TASS
    • studie CATS (Canadian American Ticlopidine Study) z roku 1988 prokázala během 2 let redukci absolutního rizika mozkového infarktu oproti placebu o 6,5% (10,1 % vs 16,7 %), NNT/rok bylo 30
    • studie TASS ( Ticlopidin Aspirin Stroke Study) publikovaná v roce 1993 prokázala u ticlopidinu redukci absolutního rizika fatálního a nefatálního infarktu oproti Anopyrinu o 2,6 % (11,2 vs 13,8%). Průměrná doba sledování byla 2,3 roku, NNT/rok bylo 90.
  • vzhledem k riziku hematologických nežádoucích účinků (závažná neutropenie v prvních 3 měsících po nasazení u 1% pacientů) a existenci bezpečnějšího preparátu (clopidogrel), byl ticlopidin před několika lety stažen z doporučení sekundární prevence
  • v doporučeních American Stroke & Heart Association (AHA) z roku 2011 se ticlopidin opět objevuje jako alternativa ke clopidogrelu
  • jsou informace o nižším výskytu rezistence u ticlopidinu ve srovnání s clopidogrelem.
  • pokud je prováděna pravidelná kontrola krevního obrazu v prvních 3 měsících léčby (první měsíc á týden, poté á 14 dní) , jde o lék srovnatelně bezpečný s clopidogrelem
 
   Prasugrel
  • blokuje membránové receptory pro ADP (P2Y12)
  • výhodou je rychlejší nástup účinku a minimální výskyt rezistence k léčbě, neboť bioaktivace nevyžaduje enzymy s významným polymorfizmem aktivity
  • účinnější než clopidogrel, ale je i vyšší riziko krvácení [Wiviott, 2007]
  • zatím jen kardiologické studie (pacienti s ACS)
    • ve všech studiích podáván v úvodu bolus 60mg, poté 10 mg/d v kombinaci s ASA 100mg
  •    v současnosti kontraindikován u pacientů s anamnézou iCMP a TIA pro vyšší riziko krvácení 
 

Společnou vlastností uvedených představitelů tří generací tienopyridinových blokátorů ADP receptorů je ireverzibilní inhibice vlastního receptoru. Diky tomu, že bezjaderný trombocyt již nemůže syntetizovat další receptor, zůstavá po dobu cirkulace (cca týden) afunkčni. Tato vlastnost ireverzibilních blokátorů může být vyhodná – zajistí dostatečnou blokádu primarní hemostázy i při krátkém přerušení léčby. Při krvácivých komplikacích může být několikadenní působení naopak nežadoucí.

 
   Ticagrelor
  • přímý, reverzibilní inhibitor membránových receptorů pro ADP (P2Y12)
    • reverzibilní - inhibice trvá po dobu cirkulace ticagreloru či jeho aktivního metabolitu v plazmě
    • přímý - netřeba bioaktivace, ticagrelor zajišťuje rozhodující podíl farmakodynamického účinku
  • diky rychlé vazbě (4min) a rychlé disociaci (10min) je efekt ticagreloru přímo závislý na dostatečné plazmatické koncentraci a po poklesu pod terapeutickou hladinu rychle odeznivá.
    • to je výhodou při potřebě ukončit protidestičkový efekt
    • při prodloužení dávkového intervalu trombocyty regenerují a antitrombotický efekt mizi
  • při dávce 2x 100 mg ticagreloru denně byla doložena inhibice > 90 % trombocytů po dobu 24 hodin
     
  • rychlejší nástup účinku i vyšší účinnost než clopidogrel
  • nižší riziko selhání léčby - v podskupině nemocných s nízkou aktivitou CYP2C19 i s vysokou aktivitou glykoproteinu P, kteří mají nízkou léčebnou odpověď na clopidogrel, je zachován plný efekt ticagreloru
  • není vhodné podávat lék v těhotenstvi a v laktaci
     
  • převážně kardiologické studie (pacienti s ACS)
    • v úvodu bolus 180mg, poté 2x90 mg/d v kombinaci s ASA 100mg
  • celkově výskyt major bleeding stejný jako u CLP, je vyšší poměr fatálních ICH [Wallentin, 2009]

 

  • studie SOCRATES (ASA vs ticagrelor) u pacientů s čerstvou iCMP/TIA  neprokázala vyšší účinnost ticagreloru oproti ASA  → viz zde
    • v úvodu bolus ASA 300/ticagrelor 180 mg, poté ASA 100mg/ticagrelor 2x90mg
    • primární endpopint: ticagrelor  442/ 6589 patients (6.7%), ASA 497/ 6610 (7.5%), hazard ratio 0.89 )
    • hlavní sekundární endpoint  -  ischemická CMP -  5.8% (ticagrelor) vs 6.7% (ASA), hazard ratio, 0.87)
    • nebyl ani prokázán benefit ticagreloru u pacientů, kteří užívali před kvalifikující CMP ASA
    • dle subanalázy se ale zdá, že ticagrelor je účinnější než ASA v podskupině pacientů s aterosklerotickým postižením (6.7 vs 9.6%)  ([Amarenco, 2017]
 
   Elinogrel
  • reverzibilní blokátorem ADP receptorů P2Y12 
  • výhodou by mohla být možnost parenteralní aplikace zajišťující velmi rychlý nástup účinku [Angiolillo, 2012]
TOPlist