MEDIKACE / ANTIKOAGULANCIA
Apixaban (Eliquis)
Vloženo 20.04.2014
, aktualizace 05.05.2016
 
 
  sekundární prevence CMP u nevalvulární fibrilace síní
  primární prevence CMP u nevalvulární fibrilace síní s ≥ 1 rizikovými faktory
  • městnavé srdeční selhání (NYHA ≥2)
  • hypertenze
  • věk ≥ 75 let
  • DM
  léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a jejich prevence
 
  • n=5999 nemocných starších 50 let s nevalvulární FS a alespoň jedním dalším rizikovým faktorem (CHADS2 skóre ≥ 1)
  • ASA 81 mg vs.apixaban 2x5mg
  • trvání studie 18 měsíců
  • primární outcome: výskyt ischemických i hemoragických CMP či systémových embolizací
  • studie předčasně ukončena pro jasnou převahu úspěšnosti léčby apixabanem (méně CMP, stejně krvácení)
    • CMP/systémová embolie/rok: 1.6% vs 3.7% (ASA)
    • iCMP/rok: 1.1% vs 3% (ASA)
    • závažné krvácení/ rok: 1.4% vs 1.2%
  • subanalýza ukázala, že čím rizikovější skupina nemocných byla posuzována (hodnotou CHADS2 skóre), tím větší rozdíl ve prospěch apixabanu byl pozorován
  • redukovaná dávka 2x2.5 mg byla podána u 4.7% pacientů - obdobná redukce rizika iCMP i krvácení jako u dávky 2x5mg 
  • n=18201 nemocných s nevalvulární fibrilací síní a alespoň jedním dalším rizikovým faktorem pro CMP
  • warfarin (INR 2-3) vs apixaban
  • trvání 1.8 roku
  • studie nejprve zkoumala non‑inferioritu apixabanu a následně i jeho superioritu. Primárním cílem potom bylo potvrdit non‑inferioritu apixabanu v porovnání s warfarinem v prevenci CMP (ischemických i hemoragických) a primárním cílem bezpečnosti míra rizika závažného krvácení podle ISTH kritérií
  • apixaban se ukázal být nejen non‑inferiorní, ale dokonce výrazně superiorní oproti warfarinu.
    • výskyt CMP nebo systémové embolie snížil 1.27% vs. 1.6% za rok  (ARR 0.33%, RRR 21%), p<0.001 pro superioritu apixabanu
    • závažná krvácení 2.13/rok (apixaban) vs. 3.09%/rok na wafarinu (ARR 0.96, RRR 31%)
  • redukovaná dávka 2x2.5 mg byla podána u 831 pacientů - redukce rizika iCMP i krvácení jako u dávky 2x5mg  
  
 
  • pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin
    • s aplikací apixabanu ve fázi renálního selhání (léčeného konzervativně či hemodialýzou) nejsou zkušenosti
  • klinicky významné aktivní krvácení, organická léze s rizikem krvácení
  • spontánní nebo farmakologicky navozená porucha hemostázy
  • jaterní onemocnění s koagulopatií
    • KI u těžké hepatopatie
    • používat s opatrností u pacientů s mírnou nebo středně těžkou hepatopatií (Child-Pugh A /B)
    • u pacientů s mírnou a středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování
  • významná trombocytopenie či trombocytopatie
  • s podáváním apixabanu v pediatrické indikaci nejsou zkušenosti, nicméně pokračují studie u osob mladších 18 let
  • těhotenství a kojení
    • nejsou žádné zkušenosti
    • o průchodu transplacentární bariérou nejsou zprávy
    • apixaban je aktivně secernován do mateřského mléka, expozice v mléce je asi 30krát vyšší než v mateřské plazmě, koncentrace je vyšší asi 8krát.
  • léčba se nedoporučuje při současném podávání silných inhibitorů CYP3A4 a P-gp (azolová antimykotika, některá makrolidová antibiotika – klarithromycin a erythromycin).
 
  • přímý, kompetitivní, vysoce selektivní inhibitor aktivovaného faktoru Xa (fXa)
    • jedná se o primární inhibici katalytického místa faktoru Xa
  • Inhibován je volný Xa, vázaný v protrombinázovém komplexu s kofaktorem V i začleněný do fibrinové sítě koagula ⇒ je zajištěna, na rozdíl od nepřímých inhibitorů fXa, dostatečná blokáda faktoru vázaného ve fibrinové síti a neobjevuje se druhotná aktivace koagulace po rozpadu trombu
  • na rozdíl od nepřímých inhibitorů faktoru Xa (heparin, LMWH) není efekt vázán na přítomnost antitrombinu III
    • nedostatečnou hladinu antitrombinu vykazuje až 5 % populace s trombotickými komplikacemi
  • antikoagulační účinek přímo úměrný hladině apixabanu v plazmě a trvá pouze po tuto dobu

Koagulační kaskáda

 
Vstřebání a nástup účinku
  • aktivní léčivo
  • snadná absorbce, vzhledem k nízké afinitě k transportéru glykoproteinu P má biologickou dostupnost 50-80% (na rozdíl od např. dabigatranu, kde je dostupnost ~ 10%)
  • rychlý nástup účinku (30-60 min), maximum koncentrace po 2–4 hodinách, poločas ~ 13hodin - podává se 2x denně
  • malá interindividuální a intraindividuální variabilita účinku daná spolehlivou a stabilní biologickou dostupností, nízkou variabilitou biotransformace a bioeliminace s malým dopadem renálního či jaterního selhání a minimálním rizikem interakcí s potravou či s léky

Eliminace

  • 2/3 játra, 1/3 ledviny
  • před tím je vždy částečně degradován pomocí CYP3A4/5
    • lze ho tedy podávat i pacientům s mírnou až střední renální insuficiencí (až 60% pacientů s fisi zařazených do studie ARISTOTLE mělou lehkou nebo střední renální insuficienci)
    • u nemocných s renálním selháním je expozice apixabanu zvýšená přibližně o 1/4
Apixaban je substrátem dvou efluxních pump – P-gp a BCRP. Aktivita obou systémů rozhoduje o biologické dostupnosti i rychlosti bioeliminace. Dále je apixaban substrátem řady izoenzymů CYP, nejvýznamnější je oxidáza CYP3A4, která ovlivňuje transformaci na inaktivní metabolity. Blokáda zejména P-gp zvyšuje biologickou dostupnost a zpomaluje eliminaci do žluče, blokáda CYP3A4 zpomaluje inaktivaci a transformaci. Mnohá léčiva jsou významnými inhibitory současně CYP3A4 i P-gp, účinek na zvýšení expozice apixabanu se tak zvyšuje. Ke klinicky významným inhibitorům obou systémů patří antimykotika azolového typu (ketokonazol, flukonazol, itrakonazol aj.), antiretrovirotika (např. ritonavir aj.) či makrolidy klarithromycin a erythromycin. Komedikace s nimi zvyšuje expozici apixabanu asi dvojnásobně, klinicky již významně.
 
Farmakodynamické
  • antikoagulancia / antiagregancia /NSAID - zvýšené riziko krvácení
    • přidání apixabanu k monoterapii ASA či k duální protidestičkové léčbě vedlo k významnému zvýšení rizika veškerého i závažného krvácení na dvojnásobek až trojnásobek. V absolutním počtu významné krvácení stouplo o 1–2 % ročně
    • v praxi je možno tuto kombinaci očekávat například při nutnosti účinné profylaxe tepenné trombózy a současné nutnosti antikoagulační léčby (např. u nemocných s koronární příhodou a současně s fibrilací síní)
Farmakokinetické
  • vzájemné ovlivnění resorpce, transformace a eliminace
  • interakční potenciál apixabanu je velmi malý, je třeba se jen vyhnout dlouhodobější kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4
     
  • inhibitory CYP3A4 a glykoprotein P (zvýšení účinku až o 50%)
    • azolová antimykotika (flukonazol, ketokonazol) a antiretrovirotika (ritonavir)
    • inhibitory ze skupiny makrolidových antibiotik (klarithromycin a erythromycin)
  • slabší inhibitory CYP3A4 a glykoprotein P zvyšují expozici jen málo, řádově o 30%
    • verapamil, diltiazem, amiodaron, flavonoidy grepové šťávy
  • induktory P-gp a CYP3A4 (rifampicin, PB, PHE, CBZ) naopak účinnost snižují (snížení není závažné)
  •   rizikoví pacienti:
    • renální insuficience (méně než u dabigatranu)
    • jaterní insuficience s koagulopatií - nepodávat
    • NSA, antitrombotika
    • věk > 85 let
    • osoby s nízkou tělesnou hmotností (expozice vyšší o 30%)
Pokud se u nemocného objeví pouze jeden z těchto faktorů, zpravidla to nemá výrazný klinický vliv. Při jejich kombinaci je nutné upravovat  dávkování.
 

V prevenci iCMP
  • standardní dávka 2x 5mg á 12h
  • redukovaná dávka (2x 2.5mg) á 12h
    • 2 z uvedených faktorů:
      • věk ≥ 80 let
      • kreatinin > 133 umol/l
      • hmotnost ≤ 60 kg
    • izolovaná snížená CrCl na 0.25 ml/s-0,5 ml/s (15-29 ml/min)
  • kontraindikace při CrCl < 0.25 ml/s (15ml/min)
  •   pacienta poučit o nutnosti užívat á 12 hodin (nestačí obecně ráno-večer), lze nalačno i po jídle
 
warfarin ⇒ apixaban
         - zahájit při INR < 2 (dle SPC)
         - po nasazení apixabanu je měření INR nespolehlivé a může být falešně zvýšeno

► apixaban warfarin
         - warfarin a apixaban podávat současně dokud není INR >2, poté apixaban vysadit      
         - INR <24h od podání apixabanu je nespolehlivé (falešně zvýšené)

► heparin/LMWH  ⇒ apixaban
         - při kont. podávání nasadit po ukončení infúze
         - při podávání bolusovém zahájit 0-2 hodiny před další plánovanou dávkou

► apixabanheparin/LMWH
         - zahájit v době, kdy měla být užita další dávka apixabanu

► vysazení apixabanu před akutním či plánovaným výkonem
         - alespoň 24-48 hodin (dle renal. funkcí) → více
 
Léčba DVT a PE
  • léčba akutní DVT a PE :
    • 7 dní 2x 10 mg p.o.
    • poté 2x 5mg
  • prevence rekurentní DVT a PE: 2x 2.5 mg (nasadit po dokončení šestiměsíční léčby přípravkem Eliquis 2x5mg/d)
 
  • obecně není vyžadována
  • efekt lze posoudit pomocí speciálně kalibrovaného testu anti-Xa
  • INR ani APTT nejsou spolehlivé
Postup při předávkování
  • antidotum → viz zde
  • při předávkování se zpravidla neobjevuje krvácení či jiné nežádoucí účinky, testovány byly dávky 10x  vyšší než dávka doporučená
  • podání adsorpčního aktivního uhlí může mít význam pouze v prvních desítkách minut (apixaban je rychle eliminován ze střeva)
  • postup při krvácení (postup jako u jiných NOAC → viz zde)
Postup při sledování účinnosti apixabanu ve FNUSA
 
  • krvácení – vychází z farmakodynamického účinkupostup při krvácení u pacienta užívajícího apixaban
    • při dlouhodobé léčbě nemocných s fibrilací síní dávkou 10 mg apixabanu denně ve studii AVERROES se objevilo klinicky významné krvácení a velké krvácení ve 4–5 % ročně
    • intrakraniální krvácení z toho činilo 0,5 %
    • krvácení mělo nejčastěji charakter epistaxe, krvácení do zažívacího traktu, hematurie či krvácení v místě chirurgického zákroku, punkce či v místě instalovaného katétru
    • incidence krvácení je nižší oproti warfarinu (relativní pokles o 50%)  [Agnelli, 2013]
  • anémie (1%) - často jako následek krvácení
  • GIT potíže
  • asymptomatická elevace JT
    •  vzestup zpravidla mírný, hodnoty se často spontánně vrací k normálu i při pokračující léčbě
  • mírné tranzitorní trombocytopenie
  • ostatní nežádoucí účinky (např. hypersenzitivita) byly málo významné a velmi vzácné
 
TOPlist