• NOAK jsou  spojena se stejným či nižším výskytem iCMP při menším výskytu krvácení (především ICH)
    • současně má ICH na NOAK lepší prognózu než ICH na warfarinu [Inohara, 2018]
  • standardizované dávkování bez nutnosti laboratorní monitorace  účinku
  • relativně předvídatelná farmakokinetika, rychlý nástup účinku i jeho odeznění po vysazení léku
  • data ze studií byla potvrzena běžnou klinickou praxí (např. registr GLORIA-AF apod)
  • od r. 2016 i dostupnost antidota
 
Zde pouze přehled indikací v prevenci CMP
 
 NOAK u pacientů s nonvalvulární fibrilací síní (NVAF)
  sekundární prevence CMP u nevalvulární fibrilace síní
  • u nově nasazované AK jsou NOAKy v doporučeních preferovány před VKA (EHRA 2018 I/A)
  • podmínky úhrady u nás josu uvedeny níže
  primární prevence CMP u nevalvulární fibrilace síní s ≥ 1 rizikovými faktory (podmínky v primární
         prevenci se u jednotlivých preparátů
mírně liší)
 

Podmínkou úhrady ZP je kontraindikace warfarinu  (poslední upřesnění z r. 2016  viz → zde)


   nemožnost pravidelných INR kontrol 
  • ZP nadále prakticky neakceptováno - dle ZP lze náběry INR realizovat cestou praktického lékaře (např. metodou POCT), službou home care, sestrou v pobytových zařízeních sociálních služeb apod. 
   nežádoucí účinky warfarinu → více
  • musí se jednat o závažné nežádoucí účinky vyžadující lékařskou intervenci. V dokumentaci musí být
    uvedeny hodnoty INR s datem měření, síla a dávkování Warfarinu
  • krvácení do CNS při léčbě Warfarinem je nyní akceptováno jako nežádoucí účinek a důvod k nassazení NOAC
  • jako  důvod k převedení na NOAC lze akceptovat i ischemickou CMP při léčbě Warfarinem.
   nemožnost udržet INR 2-3  (2 ze 6 měření nejsou v terapeutickém rozmezí) 
  • musí být zdokumentováno vyšetření INR v průběhu alespoň dvou měsíců, s doloženým dávkováním Warfarinu, dále musí být dokumentováno, že pacient byl edukován stran užívání a dietního režimu a dodržuje ho
  • hodnoty INR se hodnotí mimo iniciální fázi léčby
  • nebudou akceptovány hodnoty měřené v průběhu jednoho týdne metodou POCT
  • VZP bude v této souvislosti akceptovat také situace, kdy je předem známa extrémní citlivost k Warfarinu farmako-genetickým vyšetřením indikovaným ještě za hospitalizace pacientům iktových center (3-4 variantní alely CYP2C9 a VKORC1), neboť v těchto situacích je zřejmé, že hodnoty INR nebude možno udržet v terapeutickém rozmezí.

    pacient po  ischemické CMP s vysokým rizikem intrakraniálního krvácení

  • pacienti s vysoce rizikovými zdroji ev. IC krvácení (AV malformace, kavernomy apod)

   významné lékové interakce s rizikem krvácení

  • VZP akceptuje  jako důvod k preskripci NOAC souběžné užívání Warfarinu a léků s významným rizikem potenciálních lékových interakcí za situace, kdy léčbu nelze změnit. Takové situace je nutné řádně zdokumentovat
   rezistence na warfarin (dávka > 10mg/d)
 

V dokumentaci je vždy nutné uvést CHA2DS2-VASc skóre a HAS-BLED skóre

 
Při preskripci některých preparátů (např. PRADAXA 110mg, ELIQUIS 2.5 mg) v indikaci prevence CMP či léčbě žilní trombos  je tedy třeba na recept uvádět „zvýšená úhrada“ a kód diagnózy, k níž se preskripce váže
 NOAK a ostatní indikace
mechanická chlopeň
kontraindikace
(dabigatran byl inferiorní oproti warfarinu v studii RE-ALIGN)
středně těžká až těžká
Mi stenosa
kontraindikace
ostatní chlopenní vady, lehké až středně těžké  lze nasadit, byly ve studii s NOAKy
těžká ao stenosa (často následuje operace)  limitováná data (exl. kritérium  v RELY)
bioprostetické chlopně
(>3 měsíce od implantace)

 NOAK lze, s výjimkou indikace u revmatické mitrální stenosy

hypertrofická kardiomyopatie (HCM)  málo dat
 

     perorální přímé inhibitory trombinu
               dabigatran

      perorální inhibitory faktoru Xa
            
  rivaroxaban
               apixaban
               edoxaban
               betrixaban
 
   
  • NOAK u nás k dispozici od r. 2012 
  • opatrnost a úprava dávky je nutná u pacientů s renální insuficiencí
    • výhoda xabanů spočívá v tom, že jej mohou užívat i pacienti s těžší renální insuficiencí (vylučovány ledvinami jen částečně, zbytek stolicí)
•  Srovnání NOAK v běžné klinické praxi  [Lip, 2016]
  • n = 45,361 (nově antikoagulovaných pacientů s fisi)
    • warfarin (n=15461, 34.08 %)
    • rivaroxaban (17801, 39.24 %)
    • dabigatran (4661, 10.28 %)
    • apixaban (n=7438, 16.40 %)
  • major krvácení    
    • rivaroxaban vs apixaban (HR 1.82)
    • dabigatran vs apixaban ( HR 1.41), při srovnání dávky 150 a 5mg je HR 0.99  
    • rivaroxaban vs dabigatran (HR 1.05)
    • menší riziko krvácení oproti warfarinu u apixabanu a dabigatranu
Srovnání výsledků studií s novými perorálními antikoagulancii
 
Meta-analýza studií srovnávajících NPA s warfarinem
  n ICH
NPA 31830 186 (0,58%)
warfarin 2661 317 (1.24%)
    ARR 0.65%
  • dle této metaanalýzy je tedy při užívání NPA 99.4% šance, že pacient nebude mít ICH, při podávání warfarinu je to 98.8%  → Miller, 2012
  n CMP
NPA 29312 911 (3,1%)
warfarin 29229 1107 (3.8%)
    ARR 0.7%
  • dle této metaanalýzy je tedy při užívání NPA 96.9% šance, že pacient nebude mít embolickou příhodu, při podávání warfarinu je to 96.2%  → Ruff, 2013
 
NOAK jsou  substrátem dvou efluxních pump – P-gp a BCRP. Aktivita obou systémů rozhoduje o biologické dostupnosti i rychlosti bioeliminace. Některé NOAK (rivaroxaban, apixaban) jsou substrátem izoenzymů CYP (hlavně CYP3A4), které ovlivňují transformaci na inaktivní metabolity. Blokáda zejména P-gp zvyšuje biologickou dostupnost a zpomaluje eliminaci do žluče, blokáda CYP3A4 zpomaluje inaktivaci a transformaci. Mnohá léčiva jsou významnými inhibitory současně CYP3A4 i P-gp, účinek na zvýšení expozice některých NPA se tak zvyšuje. Ke klinicky významným inhibitorům obou systémů patří antimykotika azolového typu (ketokonazol, flukonazol, itrakonazol aj.), antiretrovirotika (např. ritonavir aj.) či makrolidy klarithromycin a erythromycin.
 
  Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban
účinek
inhibitor trombinu inhibitor Xa inhibitor Xa
inhibitor Xa
biodostupnost 3-7% 66%-100%
(s jídlem)
50-80% 62%
prodrug ano ne ne ne
clearance renální/mimorenální 20/80% 65/35% 73/27% 50/50%
CYP3/A4 ne ano (eliminace) ano (eliminace) minimálně
nástup účinku 2-3 h 2-3h 1h  
poločas 12-17h 12h 8-15h 5-9 h (mladší)
11-13h (straší)
interakce farmakokinetické P-gp Cyp3A4
P-gp
Cyp3A4
P-gp
 
  • rivaroxaban užívat s jídlem, u ostatních NOAK je to jedno
Srovnání farmakokinetiky nových perorální antikoagulanci
 
Postup při chybném užití NOAK
  Dávkování
 2xd (á 12h)
 1xd (a 24h)
zapomněl vzít
(pravidlo 50%)
vzít do 6ht vzít do 12h
pacient omylem
užil 2 tablety
vynechat další dávku další dávku vzít
pacient není jist,
zda lék užil
počkat na další dávku
CHA2DS2-VASC ≥3 vzít další tabletu a pak pokračovat standardně
CHA2DS2-VASC <3
počkat na další dávku
Redukce dávky dle ledvinných funkcí
  • k redukci dávky přistoupit jen v přesně specifikovaných situacích
  • ve finálních stadiích renálního selhání jsou NOAK KI, ale ani v případě VKA nejsou v tomto stádiu silná data o risk-benefitu
  • po transplantaci lze NOAK nasadit, dávka s ohledem na renální funkce a interakce medikace
Úprava dávky při extrémních hmotnostech
  • antikoagulační efekt je závislý na koncentraci účinné látky 
  • většina studijních pacientů byla v rozmezí 50-150 kg
  • při nízké hmotnosti ( ≤ 50-60kg) je doporučena redukce dávky
    • dabigatran - redukce dávky při hm  ≤ 50 kg
    • rivaroxaban - při hm ≤ 60 kg redukce neuvedena, off label doporučení: snížit na 15mg
    • apixaban  - redukce dávky při hm ≤ 60 kg spolu s dalšími faktory
    • edoxaban - redukce dávky na 30mg při hmotnosti ≤ 60 kg
  • u nadváhy > 150 kg nejsou data ani zkušenosti s navýšením dávky, vhodnější je v těchto případech warfarin [Reilly, 2014]
Redukce dávky u hepatopatie  
Switching antikoagulační terapie
 
► Klinické kontroly (neurolog, praktický lékař, internista)
První kontrola po nasazení za měsíc, poté á 1-6 měsíců (EHRA 2018)
  • Adherence - zjišťovat compliance + opakovaná edukace
  • Bleeding risk assessment - HAS-BLED score, pátrat po krvacivých komplikacích či jiných NÚ, rozhodnout o nutnosti nasazení PPI či ev. úpravě dávky NOAK
  • Creatinine clearance - sledování ledvinných funkcí,  ev. úprava dávky
  • Drug interaction -  ověřovat lékové interakce, ev. úprava dávky NOAK
  • Examination - kontroly TK, pátrat po dalších rizikových faktorech, ověřit  hmotnost (hlavně u krajnich hodnot)
► Laboratorní monitorace
  • kontroly ledvinných funkcí á 6-12 měsíců u pacientů s lehčí renální insuficiencí
  • obecně není monitorace koagulačního účinku potřeba
    • může být výhodné hladiny zkontrolovat u pacientů s nižší ClCr (např. při hranici 0.83 ml/s), u pacientů s hepatopatií či některým z inhibitorů CYP3A4 / P-gp ev.  při extrémně nízké či vysoké váze
  • účinek testovat např. v těchto situacích:
    • závažné krvácení / trombembolická příhoda
    • indikace akutního chirurgického výkonu
    • aplikace specifické terapie |(např.trombolýza)
    • renální/jaterní insuficience
    • potenciální lékové interakce
    • podezření na předávkování
  • dle kterých prací je občasná monitorace vhodná u většiny pacientů  [Reilly, 2014]
  Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban
PT -
-
-
 
INR
-
-
-
-
aPTT
 
2x zvýšení představuje zvýšené riziko krvácení
 
vztah dávka-odpověď není lineární
je relativně prudký vzestup při nízkých koncentracích s téměř lineárním zvyšovaním od koncentrace > 200 ng/ml (při hladině dabigatranu 200ng/ml je APTT prodlouženo cca 2,5x)
 
normální APTT zcela nevylučuje AK účinek
nespolehlivý, zvýšen spolu s PT při peaku,
normální hladina ale
nevylučuje antikagulační aktivitu !!!
TT

při normálním TT nejsou  hemostatické funkce narušeny

naopak vyšší TT může (ale nemusí) značit reziduální aktivitu. Při normálním APTT a Hemoclotu může přetrvávat elevace TT bez signifikantního rizika krvácení.

   
dTT
linearita dávka-odpověď (kvantitativní test)
 
> 200ng/ml před další dávkou představuje vyšší riziko krvácení
< 30ng/ml riziko krvácení minimální
 
 

antiXa

speciálně kalibrovaný test

-
kvantitivní stanovení účinku

nejsou stanoveny hraniční hodnoty pro zvýšené riziko trombembolie či krvácení

ECT
linearita dávka-odpověď
zvýšení ≥3 představuje zvýšené riziko krvácení
-
-

 

 

► Lékové interakce farmakodynamické
  • antikoagulancia / antiagregancia /NSAID - zvýšené riziko krvácení
  • zvážit profylaktické nasazení PPI

► Lékové interakce farmakokinetické

  • vzájemné ovlivnění resorpce, transformace a eliminace
  • především inhibitory CYP3A4 a glykoproteinu P (zvýšení účinku až o 50%)
    • azolová antimykotika (flukonazol, ketokonazol) a antiretrovirotika (ritonavir)
    • inhibitory ze skupiny makrolidových antibiotik (klarithromycin a erythromycin)
  • redukce dávky dabigatranu při užívání  pomalu uvolňovaného verapamilu
  • s výjimkou dabigatranu není výraznější interakce mezi NOAK a antacidy / PPI [Bolek, 2017]
 
   zvážení redukce dávky při přítomnosti dalšího žlutého faktoru
   redukovat dávku
   kontraindikace
 
  dabigatran rivaroxaban apixaban edoxaban
atorvastatin
+18% - nejsou data -
digoxin
- - nejsou data -
verapamil
+ 12-180%
redukovat dávku a užívat léky současně
nízká interakce (opatrnost při CrCl 15-50 ml/min) nejsou data + 53%
(redukce dávky o 50%)
diltiazem
- + 40% nejsou data nízká interakce (opatrnost při CrCl 15-50 ml/min)
amiodaron
+ 12-60% nízká interakce (opatrnost při CrCl 15-50 ml/min) nejsou data -
quinidin
+ 50% + 50% nejsou data + 80%
(redukce dávky o 50%)
dronedaron
+ 70-100% nejsou data nejsou data + 85%
(redukce dávky o 50%)
ketokonazol
itrakonazol
posaconazole
+ 140-150% + 160 + 100% nejsou data
fluconazol
nejsou data + 42% nejsou data nejsou data
cyclosporin A
tacrolimus
nejsou data + 50% nejsou data nejsou data
makrolidy
+ 15-20% 30-54% nejsou data nejsou data
antacida
-15-30% - nejsou data -
HIV proteázové inhibitory
nejsou data + 153   nejsou data
         
Další interakce
  dabigatran rivaroxaban apixaban edoxaban
věk ≥ 80
      nejsou data
věk 75-85
      nejsou data
váha
< 60kg
       
renální funkce
       
další rizikové faktory
lékové interakce (antiagregancia, NSAID, kortikoterapie)
anamnéza GIT krvácení, recentní operace, trombocytopenie
HAS-BLED ≥ 3
 
Trombolýza
  • pacient užívající NOAK není obecně kandidátem trombolýzy, dokud není prokázana absence antikoagulačního efektu (klinicky a laboratorně)
    • pacient na NOAK tedy bude v praxi trombolyzován, pokud např. vynechal předchozí dávku nebo je krátce před užitím další dávky, přičemž má zdravé ledviny  [Silverman, 2015]
  • u dabigatranu lze podat antidotum
   Dabigatran
  • trombolýza u pacientů s akutní ischemickou CMP je při léčbě dabigatranem možná, pokud hodnoty aPTT  a  TT, ECT nebo HEMOCLOTu  ) nepřesahují horní hranice referenčních hodnot (AHA/ASA 2013 III/C)
    • dle AHA/ASA 2013  pouze aPTT nestačí  [Hankey, 2014] 
    • normální APTT zcela nevylučuje patologický TT  [Kermer, 2017]
    • dle update z r. 2016 je IVT možné zvážit u pacientů s normálním TT, APTT a PT
    • u Hemoclotu hladina dabigatranu < 50ng/ml > 6h od podání poslední dávky léku značí absenci antikoagulační aktivity
  • SPC - použití fibrinolytik při léčbě akutní iCMP lze zvážit u pacientů s hodnotami dTT (dilutovaný trombinový čas), ECT (ecarinový test) nebo aPTT (aktivovaný parciální tromboplastinový čas) nepřesahujícími horní hranice normy místních referenčních hodnot
  • podání trombolýzy po předchozím zrušení efektu dabigatranu antidotem PRAXBIND je možné (mezi indikace Praxbindu patří urgentní procedury, mezi které lze počítat i trombolýzu). Postup zatím není podložen studiemi.
    • zatím se lze opřít o názor expertů [Diener, 2017]
    • postup je podpořen konsensem CVS  → viz zde
    • dle prvních údajů z registrů je podání antidota Praxbind u pacientů s akutní CMP a následným podáním trombolýzy efektivní, bezpečené a snadno proveditelné  [Kermer, 2017]
V praxi je většinou po podání Praxbindu odebrána krev na kontrolní koagulace a poté zahájena trombolýza. Při nálezu patologie v odběrech je ev. TL zastavena.
 
    •  Xabany (rivaroxaban, apixaban)
  • není stanovena bezpečná hladina anti-Xa, aby mohla být TL podána
  • normální PT nevylučuje koagulační aktivitu xabanů
  • lze podat pouze, pokud spec. kalibrované anti-Xa vyloučí reziduální antikoagulační aktivitu nebo byl lék užit > 24h před vznikem CMP (při normálních ledvinných funkcích)
 
Mechanická rekanalizace
  • u pacientů užívajících NOAK lze mechanickou rekanalizaci provést   [Diener, 2017]
  • ev. antidotum není indikováno
 
 
Dabigatran   → PRAXBIND viz zde
 
Xabany (rivaroxaban, apixaban)
  • byly prezentovány pozitivní výsledky studie ANNEXA-A  a ANNEXA-R s i.v. podaným preparátem andexanet alfa
  • rychlý efekt i bezpečnost potvrdila i studie ANNEXA-4, jejíž výsledky byly poprvé prezentovány v 8/2016  [Medscape 2016]
    • podáván byl bolus během 15-30 minut a poté 2 hodinová infuse
 
  • obecně o vysazovaní antikoagulace před operacemi viz zde
  • NOAK mají predikovatelný C max i T1/2
  • je třeba brát v potaz:
    • věk
    • renální funkce
    • anamnézu krvácení
    • konkomitantní medikaci
    • riziko krvácení během výkonu
  • viz též jednotlivé preparáty
I. Plánované operace
Minimální riziko (minor) Nízké riziko (low)
Vysoké riziko krvácení (vysoká frekvence a/nebo závažnost)
ráno před výkonem neužít, pokračovat > 6h  po výkonu
vysazení NPA 24 h před zákrokem
při normálnch renální funkcích

restart terapie 6-8 h po zajištění hemostázy

vysazení NPA >48 h před zákrokem
při normálních renálních funkcích

restart terapie individuálně po zvážení risk/benefit

 
Dentální výkony
  • extrakce 1-3 zubů
  • paradentální chirurgie
  • incise abscesu
  • implantace
Oční operace (glaukom, kataraktata)
Endoskopie bez resekce/biopsie
Povrchové chir. výkony (kožní, incise abscesu apod)
Endoskopie s biopsií
Biopsie prostaty a močového měchýřeElektrofyziologické vyšetření a katetrová ablace
Angiografie
Implantace PM nebo ICD
Komplexní endoskopie (polypektomie, sfinkterotomie apod)
Spinální / epidurální anestesie
Lumbální punkce
Hrudní / břišní chirurgie
Velké ortopedické výkony
Biopsie jater ledvin
Transuretrální resekce prostaty
Extrakorporální litotripse
 
 Plánované vysazování NOAK s ohledem na renální funkce
  Dabigatran Rivaroxaban - Apixaban - Edoxaban
riziko
výkonu
 nízké
vysoké
 nízké
vysoké 
CrCl (ml/min)        
≥ 80 ≥ 24h ≥48h ≥ 24h ≥48h
50-80 ≥ 36h ≥72h ≥ 24h ≥48h
30-50 ≥48h ≥96h ≥ 24h ≥48h
15-30 KI KI ≥ 36h ≥ 48h
<15 NOAK kontraindikována
Za specifických situací zvážit monitoraci hladin NOAK ev., zahájit přerušení o 24h dříve.
 
► Antikoagulace u neuraxiální anestezie   (ACC 2017)
  • předpokládá se vyšší perioperační hemoragické riziko, proto je doporučen delší interval
    •  u dabigatranu 4-5 dní před výkonem
    • u Xa inhbitorů 3-5 dní 
  • opětovné nasazení NOAK po 24 hodinách
  • u vysoce rizikových pacientů je nutno zvážit bridging pomocí LMWH
Samostatné guidelines pro spinální a analgetické výkony viz zde:
 
II. Neodkladné operace
 Postup při akutní operaci
  • KO, ionty vč. Ca, renální funkce
  • koagulace dle konkrétního preparátu → viz výše
  • při užívání dabigatranu lze podat PRAXBIND (viz antidota)
  • zvážit odložení výkonu dokud nebude normalizováno APTT/antiXa, při nutnosti neodkladného výkonu konzultovat hematologa

 Epidurální či spinální anestesie   (viz doporučení ČSHT)

  • Dabigatran – katetr zavést při funkční hemostáze, další dávka nejdříve 2 hod. po vyjmutí katetru
  • Rivaroxaban – katetr zavést v době min. účinku, neodstraňuje se dříve než za 18 hod. po posledním podání, další dávka se nepodá dříve než 6 hod po vyjmutí katetru
  • Apixaban – katetr zavést za 20-30 hod. po poslední dávce, další dávka za 5 hod po vyjmutí katetru
 
 
TOPlist