AKUTNÍ ISCHEMICKÉ CMP / REPERFÚZNÍ TERAPIE
Intravenózní trombolýza (IVT)
Aktualizováno 15.05.2018

 
 
AHA/ASA
 
 
Kontraindikace
  • příznaky trvající > 4.5 hodiny  (s výjimkou okluze AB)
    • IVT není v AHA/ASA doporučena u wake-up stroků (WUS) - rozdíl oproti českým doporučením !!
    • aktuálně pozitivní studie s MR DWI / FLAIR mismatchem  [Götz, 2018]
  • rozsáhlé  časné známky ischemie (přesný treshold není znám)
  • závažný recentní úraz hlavy < 3 měsíce
  • IVT u pacientů s CMP během posledních 3 měsíců může být škodlivá (III/B-NR) 
  • recentní chirurgický intrakraniální nebo intraspinální výkon (< 3měsíce)
  • předchozí intrakraniální krvácení - IVT je potenciálně škodlivá
  • kontraindikace u pacientů s ICH nebo SAK
  • nádor GIT nebo nedávné krvácení (< 3 týdny) - IVT je potenciálně škodlivá
  • koagulopatie
    • počet krevních destiček <100 000/mm3 ,
    • užívání warfarinu s aktuálním INR > 1.7 
      • do 1,7 lze podat v okně 4.5h, 2 větší studie ani informace z registru téměř  24 tis. pacientů neprokázaly zvýšené riziko krvácení při INR < 1.7  [Xian, 2012]
    • aPTT převyšující horní hranici normálních laboratorních hodnot  (>40s)
    • terapeutické dávky LMWH v poseldních 24h
    • NOAK s elevací specifických lab. testů  více
  • známá infekční endokarditida
  • disekce aortálního oblouku - IVT spojena s rizikem krvácení, podání nedoporučeno
  • intraaxiální tumor
    • u extraaxiálních lze podat  (nejčastěji meningeomy, neurinomy)
  • TKs > 185 nebo TKd  > 110 mmHg i přes intenzivní i.v. léčbu
  • glykémie < 2.7 mmol/l (50 mg/dl) nebo  > 22 mmol/l (400 mg/dl)
    • hypo- ale i hyperglykémie může vést ke vzniku "stroke mimics"
    • pokud je ale glykémie upravena a deficit přetrvává, pak lze IVT podat - podání IVT u pacient se stroke mimics je relativně bezpečné
 
Další doporučení a upřesnění indikací
  • v čase 3-4.5 lze IVT podat:
    • u pacientů užívajících warfarin i při INR < 1.8 i v čase 3-4.5h
    • u pacientů > 80 let ( studie IST-3 ani metaanalýza 3 studií, které trombolyzovaly pacienty starší 80 let neprokázaly vyšší riziko hemoragických komplikací )
    • u pacientů s předchozím iktem + DM
    • benefit IVT u pacientů s těžkým iktem (NIHSS > 25) je nejistý
  • předchozího deficit / demence - podání IVT je možné
    • je vyšší mortalita, ale ne vyšší riziko ICH  [Karlinski, 2014]
    • zvážit premorbidní stav a kvalitu života, posouzení risk-benefit
  • regredující příznaky - IVT lze podat, pokud přetrvává klinicky významný deficit
    • dle jediné randomizované studie PRISMS (2018) nebyl prokázán benefit IVT u mild stroku bez významnějšího deficitu (" no clear disabling deficit "). Nicméně studie byla předčasně ukončena pro pomalý nábor. Bylo zařazeno  154 (IVT) vs 153 (ASA) pacientů , mRS 0-1 bylo 78 vs 81%, sICH 3 vs 0%
    • aktuálně probíhá studie u mild stroku s tenekteplázou (TEMPO - 2)   - A Randomized Controlled Trial of TNK-tPA Versus Standard of Care for Minor Ischemic Stroke With Proven Occlusion
  • tíže deficitu
    • IVT podat i u mírného, ale invalidizujícího deficitu 
    • IVT lze zvážit i u mírného, neinvalidizujícího deficitu, brát v úvahu risk-benefit , viz také negativní výsledky studie PRISMS u lehkých iktů bez invalidity
  • epi záchvat v úvodu CMP - IVT lze podat, pokud je důvodné podezření, že aktuální deficit není důsledkem postparox stavu (mj. např. průkaz okluze tepny apod.)
  • durální punkce < 7 dní  - lze zvážit podání IVT (AHA/ASA 2018 IIb/C-EO)
  • punkce v nekomprimovatelné oblasti < 7 dní - bezpečnost  IVT nejistá (AHA/ASA 2018 IIb/C-LD)
  • recentní trauma s výjimkou hlavy < 14d - IVT lze zvážit, posoudit risk-benefit
  • velký chirurgický výkon (< 14 dní) - IVT lze zvážit, posoudit risk-benefit
    • v souborů pacientů trombolyzovaných po předchozích chir. výkonech vč major výkonů bylo riziko krvácení 7%, z toho 3% závažných, riziko je vyšší u recentní výkonů (< 10 dní, OR 10)  [Voelkel, 2017]
  • recentní krvácení do GIT nebo urogenitálního traktu (< 21 dní) - podání IVT není doporučeno
    • u starších krvácení lze podání IVT zvážit
  • menstruace a  těhotenství → viz zde
  • extrakraniální disekce karotidy - IVT je relativně bezpečná a pravděpodobně ji lze doporučit
  • intrakraniální disekce - risk-benefit není znám
  • neprasklé IC aneuryzma - dle retrospektivní analýzy jsou asympt. aneuryzmata u pacientů s iCMP rel. častá (5%) , vyšší riziko krvácení však nebylo prokázáno  [Sheth, 2012]
    • aneu < 10 mm - IVT je pravděpodobně bezpečná
    • aneu > 10 mm - bezpečnost IVT nejasná
  • IC malformace - užitečnost a riziko IVT je nejasné, s ohledem na zvýšené reziko krvácení lze zvážit upacientů s těžkým deficitem, kdy benefit léčby převýší její rizika
  • cerebrální micorbleeds (CMBs)
    • při známem počtu CMBs< 10 je podání IVT možné
    • při počtu > 10 je při IVT vyšší riziko ICH, benefit léčby je nejasný, zvážit u těžkého deficitu
  • akutní IM - lze podat IVT  s následnou koronární plastikou
  • recentní IM (< 3m)
    • lze podat non-STEMI 
    • lze podat  u STEMI pravého a dolní stěny, lze zvážit i u STEMI přední levé stěny (IIb/C-LD)
  • další srdeční onemocnění
    • perikarditida - IVT zvážit u těžkého deficitu, konzultovat kardiologa, u lehkého deficitu je benefit nejasný
    • intrakardiální trombus - IVT podat  u těžkého deficitu,  u lehkého deficitu je benefit nejasný
    • myxom a fibroelastom  - IVT zvážit u těžkého deficitu, u lehkého deficitu je benefit nejasný
  • periprocedurální stroke - lze zvážit IVT
  • systémová malignita - profitovat mohou pacienti s přežitím > 6měsící, při absenci jiné kontraindikace související s malignitou (např. koagulopatie, recentní operace apod)
  • drogy - IVT  lze podat u CMP vyvolané v souvislosti s uživáním drog, pokude není jiná KI
  • oftalmologické nemoci - u pacientů s hemoragickou retionoaptií či jinými hemoragickými očními příhodami lze IVT podat, vždy zvážit přínos v.s. riziko postižení visus při komplikacích
  • renální insuficience  (AHA/ASA 2016) - IVT lze podat i u pacientů v terminální fázi vč těch v HD programu za předpokladu normálního APTT
 
 
►  Absolutní kontraindikace
  • známá přecitlivělost na léčebnou nebo na některou z pomocných látek
  • nálezy při zobrazovacím vyšetření
    • IC krvácení
    • jiné příčina neurol. deficitu (tumor, SDH apod)
    • časné známky ischemie >1/3 ACM
  • klinické nálezy
    • podezření na SAK (i v případě negativního CT)
    • akutní vnitřní krvácení
    • nekontrolovatelný systolický TKs> 185 mm Hg/ TKd > 110 mm Hg
      • za nekontrolovatelný TK, se považuje takový stav, kdy i přes adekvátní antihypertenzní léčbu není možno udržet hodnoty TK < 185/110 mm Hg před zahájením IVT
      • jednorázové, bolusové podání antihypertenziv i následná kontinuální aplikace není kontraindikací IVT, pokud je TK < 185/110 mm Hg v době zahájení IVT
  • anamnestické údaje
    • iCMP nebo KC či spinální poranění v posledních 3 měsících u pacientů se závažným reziduálním klinickým nebo radiologickým nálezem
    • IC krvácení v posledních 6 měsících
    • manifestní nebo silné či nebezpečné krvácení v posledních 21 dnech, včetně krvácení do GIT nebo urogenitálního traktu
    • známá hemoragická diatéza
    • známá AVM nebo tepenné aneurysma
    • intrakraniální nebo intraspinální operace v posledních 4 týdnech
    • arteriální punkce na nekomprimovatelném místě v posledních 7 dnech
    • porod v posledních 10 dnech nebo 3. trimestr s iminentním porodem
    • ostatní známé závažné stavy s vysokým rizikem vážného nebo život ohrožujícího krvácení.
  • laboratorní nálezy
    • gly < 2,7 mmol/l
    • INR > 1,7  (i u pacientů, užívajících  kumarinová antikoagulancia)
      • pacienti, kteří užívají warfarin, nemají zvýšené riziko symptomatického intrakraniálního krvácení, pokud INR je pod 1,7
      • užívání warfarinu je absolutní kontraindikací IVT, pokud INR je > 1,7
    • trombocyty < 100 000/μl
    • u pacientů bez známé trombocytopénie je možné zahájit IVT i bez znalosti počtu trombocytů, pokud by jejich stanovení a vyhodnocení vedlo k prodlevě zahájení IVT; při zjištění počtu trombocytů pod 100 000/μl musí být IVT okamžitě ukončena
    • terapie heparinem nebo nízkomolekulárním heparinem (LMWH) v posledních 48 hodinách a se zvýšenou hodnotou aPTT nad horní limit laboratoře
    • abnormní koagulační testy při léčbě novými perorálními antikoagulační léky (NOAK):
      • Dabigatran: hodnota aPTT nad horní limit laboratoře nebo Hemoclot > 50 ng/l
      • Apixaban, rivaroxaban, edoxaban: prodloužený trombinový čas (TT) nebo zvýšená hodnota spefického antiXa dle normy laboratoře.
Relativní kontraindikace

Recentní publikovaná data ukazují, že při pečlivém zvážení individuálních rizik a prospěchu pro výsledný klinický stav je IVT bezpečná a prospěšná i u pacientů s mozkovým infarktem s jednou či více relativními kontraindikacemi (viz komentář níže)

  • neurologický deficit menšího rozsahu s hodnotou NIHSS 1- 4 body nebo rychle se zlepšující klinické příznaky s hodnotou NIHSS < 4 body
    • IVT je akceptována u pacientů, u kterých lze očekávat prospěch z jejího užití (neurologický deficit je funkčně významný a může být příčinou trvalé invalidity nebo snížené soběstačnosti) nebo, u kterých je prokázána akutní okluze intrakraniální tepny
    • pacienty, u kterých není IVT provedena z důvodu rychle se zlepšujícího neurologického deficitu, je žádoucí pravidelně monitorovat s možností podání rt-PA při zhoršení neurologického deficitu v době časového okna pro IVT
  • těžký neurologický deficit s hodnotou NIHSS > 25 bodů u pacientů v časovém okně mezi 3 - 4,5 h od začátku rozvoje příznaků.
    • iCMP s NIHSS > 25 bodů je prediktorem horšího výsledného klinického stavu a je spojena s vyšším rizikem intrakraniálního krvácení
    • metaanalýza studií NINDS, ECASS a Atlantis prokázala benefit IVT i u těchto pacientů
  • glykémie > 22,2 mmol/l
  • epileptický záchvat na počátku rozvoje příznaků a s přetrvávajícím ložiskovým neurologickým deficitem, pokud má tento deficit vztah k akutní mozkové ischémii
    • především při průkazu okluze intrakraniální tepny nebo při nálezu ischémie mozku na sekvencích MR DWI či při vyšetření perfúzní CT
  • předchozí CMP nebo jiné neurologické onemocnění s přetrvávajícím těžkým neurologickým deficitem (mRS > 4)
  • diabetes mellitus (DM)  + předchozí iCMP
    • studie neprokazují, že pacienti s DM a předchozím iktem mají signifikantně horší prognózu a vyšší riziko krvácení než pacienti s DM a bez předchozího iktu
  • infarkt myokardu v posledních 3 měsících.
    • může být vyšší riziko ruptury srdeční stěny se srdeční tamponádou
  • velký chirurgický výkon nebo závažný úraz v posledních 14 dnech
    • povzbudivé výsledky byly referovány v souborů pacientů trombolyzovaných po předchozích chir. výkonech vč major výkonů (riziko krvácení 7%, fatální 3%, riziko je vyšší u recentní výkonů OR 10)  [Voelkel, 2017]
  • nedávná biopsie, punkce větších cév nebo nepřímá srdeční masáž při resuscitaci nejsou kontraindikací IVT, pokud u daného pacienta převažuje léčebný prospěch ve srovnání s možným rizikem závažných komplikací.
  • těhotenství  → viz zde
    • dle publikovaných případů těhotných žen není IVT spojena s vyšším rizikem intrakraniálního krvácení a úmrtí oproti ženám, které nebyly těhotné a neměly kontraindikace IVT
    • při zohlednění míry závažných krvácivých komplikací a vzhledem k faktu, že rt-PA neprochází placentou, není těhotenství absolutní kontraindikací léčby IVT
    • těhotné ženy schopné dát souhlas s podáním IVT mají právo léčbu odmítnout na základě informací, že v publikovaných případech byla zřídka zaznamenána uterinní krvácení a úmrtí plodu
  • intrakraniální tumor
    • málo dat o bezpečnosti IVT
    • může být podána pacientům s extra-axiálními tumory (např. meningeom), nedoporučuje se pacientům s intra-axiálními nebo metastatickými tumory

► Specifické situace

  • věk < 18 let
    • u dětí a dospívajících chybí pro IVT randomizovaná klinická studie
    • recentně publikovaná data naznačují, že tato léčba může být i v této věkové kategorii prospěšná i přes vyšší riziko systémových krvácivých komplikací.
  • pokud doba začátku příznaků není známá nebo je nejasná, protože příznaky byly přítomny při probuzení (wake-up stroke) nebo tento údaj nelze získat (např. při afázii nebo při poruše vědomí), může být IVT provedena na základě nálezu zobrazovacího vyšetření, který svědčí pro trvání ischemie < 4,5h:
    • CT mozku s normálním nálezem nebo s nálezem časných ischemických změn v < 1/3 povodí ACM
    • MR mozku s nálezem ischemických změn na DWI bez korelátu ve FLAIR
    • na základě vyšetření multimodální CT nebo MR
  • předchozí antiagregační léčba včetně duální antiagregace není kontraindikací IVT
  • mozková aneurysmata
    • výsledky menších studií naznačují, že IVT je u těchto pacientů stejně účinná a bezpečná jako u  pacientů bez této kontraindikace
    • léčba IVT nebyla v hodnocených souborech pacientů spojena s vyšším rizikem intrakraniálního krvácení
  • menstruace není absolutní ani relativní kontraindikací IVT
    • dle dostupných publikovaných dat je IVT u menstruujících žen bezpečná  → viz zde
  • TL u pacientů užívajících NOAK  → viz zde
 
 
  • řada pacientů je, zejména ve větších zkušených centrech, léčena navzdory některé z kontraindikací (off-label postup)
  • tato skutečnost je zohledněna i ve výše uvedených guidelines
  • nejčastěji nejsou respektovány tyto kontraindikace:
    • věk >80 let
    • okno 4.5 hodiny
    • mírný či regredující deficit
    • agresivní léčba parenterálními antihypertenzivy k dosažení cílového TK (< 185/110)
    • užívání orálních antikoagulancií
  • vždy nutno pečlivě vážit risk/benefit
Recentní TIA/iCMP
  • jen velmi málo informací, žádné nepochází z randomizovaných studií
  • malá série pacientů s předchozí TIA (<1 měsíc) neprokázala vyšší riziko krvácení či horší outcome po TL   [De Leciñana, 2012]
  • IVT se zdá bezpečná i u pacientů s recentní TIA [Tsivgoulis, 2014]
Dekompenzovaná hypertenze
  • subanalýza studie IST-3  ani další menší studie neprokázaly vyšší riziko krvácení u pacientů léčených agresivně pro hypertenzi   [Martin-Schild, 2008]
  • jiná analýza prokázala vyšší výskyt sICH u pacientů s TK > 185/110, nicméně oproti kontrolám měli lepší výsledný klinický stav (mRS)  [Frank, 2013]
Předchozí IC krvácení a asymptomatická mikrokrvácení na MR GRE
  • neexistují publikovaná data o riziku TL u pacientů s předchozím  intrakraniálním krvácením
  • riziko závisí na etiologie krvácení
    • např. vysoké riziko u amyloidní angiopatie či cévní malformace
    • menší studie zjistila retrospektivně lehké zvýšení rizika (3%) krvácení u pacientů s mikrokrvácením na MR GRE (> 10)  [Fiehler, 2007]
Recentní trauma/operace
  • dle evropských doporučení by měl být odstup 3 měsíce, dle US 14 dní
  • vždy je třeba individuálně dle charakteru operace zvažovat riziko trombolýzy
  • v souborů pacientů trombolyzovaných po předchozích chir. výkonech vč major výkonů bylo riziko krvácení 7%, z toho 3% závažných, riziko je vyšší u recentní výkonů (< 10 dní, OR 10)  [Voelkel, 2017]
Mírný/regredující deficit
  • patří sem:
    • TIA (NIHSS 0)
    • minor stroke (NIHSS 1-4)
    • rapidly improving stroke (zlepšení NIHSS o 4 body)
    • zvláštní syndromy (hemianopsie, Gerstmannův syndrom, iCMP ve VB povodí)
  • až u 50% pacientů s NIHSS 0-6 dojde ke vzniku infarktu, 40% má nepříznivý outcome [Strbian, 2013]
  • v rozhodování o podání tPA mají význam multimodalitní zobrazovací metody
     
  • je doporučeno trombolyzovat:
    • pacienty, kteří mají i přes iniciální zlepšení významný deficit
      • u ~ 1/3 pacientů dojde po iniciálním zlepšení k další progresi a rozvoji  trvalého deficitu [Smith, 2005]   [Smith, 2011]
      • je potenciální prospěch IVT  (i lehký deficit může být obtěžující) a nízké riziko ICH
    • pacienty s regredujícím deficitem, kteří mají perzistující okluzi mozkové tepny
      • ev. iniciální zlepšení je často následováno progresí deficitu
         
  • pokud není TL indikována z důvodu regrese deficitu, je třeba pacienta po celou dobu TL okna pečlivě monitorovat
  • viz také studie PRISMS (2018)
Rozsáhlý infarkt, vysoké NIHSS
  • patří sem:
    • NIHSS > 25
    • přítomnost časných známek ischemie > 1/3 povodí ACM
  • zdá se, že i u této skupiny pacientů může být benefit a nemusí být vyšší riziko krvácení
    • studie s pacienty s NIHSS> 25 neprokázala vyšší riziko krvácení       [MEDSCAPE, 2015]
    • společná analýza studií ECASS, NINDS a Atlantis prokázala profit IVT [Hacke, 2004]
      • je však vyšší riziko špatného výsledného stavu
    • benefit TL prokázán u pacientů s NIHSS > 22 [Frank, 2013]
 
► Wake-Up Stroke (WUS)
  • tvoří 15-25 % všech CMP 
  • dle zobrazovacích vyšetření je předpoklad, že řada z nich vznikne krátce před probuzením
  • velké randomizované studiem zatím nejsou k dispozici, řada menších studií naznačuje bezpečnost a efektivitu IVT
    •  malá studie SAIL-ON (SAfety of Intravenous thromboLytics in Stroke ON Awakening)   [Melville, 2014]
    • data z registru IVT u WUS pacientů [Manawadu, 2012]
       
  • IVT přípustná dle českých guidelines, v AHA/ASA 2018 IVT není doporučena !!
  • předpokladem je:
    • normální CT mozku či časná ischemie < 1/3 povodí ACM
    • MR mozku s nálezem ischemických změn na DWI bez korelátu ve FLAIR (DWI-FLAIR mismatch)
    • průkaz penumbry na multimodálním CT/MR
  • aktuálně probíhá např. studie WAKE-UP s využitím MR (DWI-FLAIR-mismatch)
TOPlist